Afrikansk hästpest kan infektera hästar, mulor, åsnor, zebror, kameler och hundar. Sjukdomen sprids via blodsugande insekter av släktet Culicoides, i allmänhet Culicoides imicola. Sannolikt kan även vissa andra myggor eller fästingar fungera som vektorer. Genomgången infektion ger immunitet mot homologa virusstammar och möjligen visst skydd även mot övriga serotyper. Viremin kvarstår vanligen bara 4-8 dagar, parallellt med febern. Hästar har dock påvisats kunna vara viremiska i upp till 17 dagar och zebror och åsnor så länge som 28 dagar. Infekterade hästar utgör ingen smittfara vid direktkontakt, men man kan påvisa virus i blod, vävnader och kroppsvätskor (inklusive sperma) hos dessa. I normalfallet krävs dock svidknott för att smittan ska spridas till andra hästar.
En viktig faktor i epidemiologin för en insektsburen sjukdom är dess reservoar. För hästpest är denna inte klarlagd. Zebror föreslås var den naturliga reservoaren, men elefanter har också diskuterats. Hästar, mulor och åsnor utvecklar sådan höggradig viremi att de kan infektera Culicoides. Då sjukdomen endast etablerat sig som enzootisk i vissa regioner i Afrika är det troligt att reservoardjurets utbredningsområde sammanfaller med dessa.
Sjukdomen kan spridas till nya områden genom transport av infekterade djur och sannolikt även genom att vinden för med sig vektorn. Det senare tros ha varit fallet då smittan 1966 nådde södra Spanien. Den huvudsakliga vektorn, Culicoides imicola, finns i dag i flera europeiska Medelhavsländer och har även setts så långt norr ut som i Schweiz. Det är osäkert om svenska svidknott skulle kunna fungera som kompetenta smittspridare.