Den första beskrivningen av mul- och klövsjuka anses vara från Italien 1514, men i det indiska litterära verket Lokopakara, beskrevs en sjukdom som liknar mul- och klövsjuka redan 1025 e Kr. Till Sverige (Skåne) kom mul- och klövsjukan på 1860-talet. 1883 uppskattas förlusterna på grund av MK i England till 5 miljoner dollar. 1890 infekteras nästan en halv miljon nötkreatur och mer än 230 000 får och drygt 150 000 grisar i Tyskland. Friedrich Loeffler beskrev viruset första gången 1897.
Läs mer i:
Hälsovännen från 1925 (där mul- och klövsjuka beskrivs på ryktare och mjölkerskor).
Hälsovännen från 1925
Nordisk familjebok, 1800-talsutgåvan, samt upplagan från 1913
Titta på historiska bilder från Missouri State University
Mul- och klövsjuka är enzootiskt förekommande i stora delar av världen. Europa, Australien, Nya Zeeland, Japan, Central- och Nordamerika och Stillahavsöarna är fria regioner. Japan hade dock ett utbrott 1999. Efter bekämpande återfick man status som fritt hösten 2000. Senaste utbrottet i Sverige var i mitten på sextiotalet. I Danmark hade man ett utbrott omfattande 22 gårdar 1981– 82. Inom den Europeiska Unionen har man framgångsrikt bekämpat sjukdomen och vaccination är inte längre tillåtet inom EU. Under 1996 hade man i Europa utbrott i Grekland och på Balkan, och 2000 fick man ett nytt utbrott i Grekland, nära gränsen mot Turkiet. Under 2000 rapporterades också ett flertal utbrott i Afrika, Sydamerika och Asien.
Under våren 2001 drabbades Storbritannien av ett massivt utbrott av mul- och klövsjuka. I samband med detta utbrott spreds sjukdomen även till Irland, Nederländerna och Frankrike där den dock inte fick någon större spridning. Utbrottet i Storbritannien började i februari och det sista fallet, av totalt 2030 smittade besättningar, påvisades i slutet av september 2001. Mer än 4,2 miljoner djur avlivades, varav 580 000 nötkreatur, 3,5 miljoner får, och ca 150 000 grisar. De direkta kostanderna beräknas till £3 miljarder bara för Storbritannien. I augusti 2007 drabbades Storbritannien återigen av mul- och klövsjuka. En vaccinstam, O 1 BFS, som visade sig komma från Pirbright där både vaccinföretaget Merial och EU:s referenslab är belägna, smittade åtta gårdar i Surrey. Utbrotten kom i två faser och lagda restriktionszoner hann hävas i fyra dagar innan nya smittade djur påträffades. Förflyttning av djur är den troliga orsaken till de senare utbrotten medan man fortfarande är oklar över hur virus spreds från Pirbright.
I Bulgarien upptäcktes under 2011 mul- och klövsjuka på ett skjutet vildsvin. Utbrottet som även spritt sig till närliggande gårdar bekämpades och landet förklarades fritt året efter.