Newcastlesjuka är mycket smittsam och kan orsaka explosiva utbrott. Utbrotten kan dock variera i karaktär.
Infektionen överförs framförallt via direktkontakt med sjuka fåglar eller fåglar med subklinisk infektion. Viruset förekommer ofta i den vilda populationen och kan överföras till tamfåglar via direkt eller indirekt kontakt. Virus utsöndras i faeces och utandningsluft. Indirekta spridningsvägar kan vara via föremål som kläder, fågelboxar, kontaminerat foder, lastbilar, damm, fjädrar eller annan utrustning. Handel med daggamla kycklingar och frysta slaktkroppar kan också vara en källa till internationell smittspridning. Fåglar kan infekteras både genom inhalation av aerosoler eller per oralt. Vindburen överföring har påvisats på avstånd över 60 meter. Burfåglar och vilda fåglar har spelat en viktig roll vid spridning av newcastlesjuka, särskilt velogen viscerotrop newcastlesjuka. Viktiga reservoarer för smittämnet förekommer hos psittacina och andra vilda fåglar i Sydostasien och Sydamerika. Psittacina fåglar kan utsöndra virus i faeces mer än ett år efter att de tillfrisknat efter sjukdom.