Aviärt influensavirus kan i vissa fall infektera människor vilket sågs första gången 1997 i Hong Kong. Aviär influensa betraktas som en potentiell zoonos, då vissa stammar av aviärt influensavirus kan bryta artbarriären. Tidigare stora influensapandemier (Asiaten 1957-1958 (Influensa A/H2N2) och Hongkong 1968–1969 (Influensa A/H3N2)) på människa har förorsakats av influensa A-virus som haft ett genom med en blandning av både aviära och humana influensavirusgener. Framförallt anses svin spela en framträdande roll i sjukdomens epidemiologi då man misstänker att svin många gånger fungerar som ett ”blandningskärl” (mixing vessel) för olika influensavirus som i grisen kan utbyta genetiskt material och på så sätt förändra sin artspecificitet.
I samband med utbrott av H5N1 hos fjäderfä har sjukdomsfall och dödsfall hos människa förekommit i flera av de drabbade länderna. I de flesta fall har smitta överförts till människa efter mycket nära kontakt med smittade fjäderfän. För aktuell statistik om förekomst av fågelinfluensa hos människor hänvisas till World Health Organisation (WHO).
Det största hotet mot människors hälsa är inte smitta av fågelinfluensa i sig, utan möjligheten att den ska ge upphov till en för människa helt ny influensavariant. I och med att fågelinfluensa visat sig kunna överföras direkt till människa finns förutsättningar för att nytt virus skulle kunna uppstå i en ”dubbelinfekterad” människa. Ett sådant nyskapat virus skulle kunna erhålla förmåga till effektiv smittspridning mellan människor och samtidigt orsaka en svår sjukdom med hög dödlighet. Spanska sjukan som härjade i världen efter första världskriget 1918-1919 anses vara just ett sådant muterat influensavirus, vilket kan förklara den snabba smittspridningen och den höga dödligheten. Runt 50 miljoner människor anses ha dött i Spanska sjukan, vilket är fler än vad som dog under första världskriget.