Influensavirus är allmänt förekommande hos vilda fåglar, vilka fungerar som reservoar för alla subtyper. Naturligt förekommande infektioner har konstaterats hos ett stort antal arter inom olika ordningar. De flesta arterna är vattenlevande och tillhör ordningarna Anseriformes (andfåglar) och Charadriiformes (måsfåglar). Man ansåg tidigare att det var uteslutande lågpatogen fågelinfluensa som drabbar vilda fåglar men idag vet vi att de även kan smittas och bli bärare av högpatogena varianter. Eftersom infektionen hos vilda fåglar dessutom varierar från att inte ge upphov till några symtom alls till att ge sjukdom med hög dödlighet, kan de under vissa förutsättningar sprida det högpatogena fågelinfluensavirus över stora geografiska områden. Vilda fåglar infekteras via näbben när de äter eller dricker alternativt via kloaken direkt in i tarmen.
Aviära influensavirus kan introduceras i fjäderfäflockar från symtomfria smittbärare, i regel vilda fåglar. Detta kan ske både vid direktkontakt med vilda fåglar, eller indirekt med personal eller utrustning och otillräckliga smittskyddsrutiner.
Lågpatogena virus kan i vissa fall förändras genom mutationer eller genom genetisk drift och utvecklas till ett högpatogent virus. När aviär influensa etablerats hos tamfjäderfä är det en mycket smittsam sjukdom och spridningen av infektionen sker utan att vilda fåglar behöver vara inblandade. Infekterade fåglar utsöndrar virus i höga koncentrationer i faeces samt i näs- och ögonsekret. Sjukdomen sprids vanligen snabbt i en flock genom direktkontakt.
Smittspridningen mellan fjäderfäbesättningar sker sedan huvudsakligen via leverans av fåglar, transportfordon, redskap, kläder, foder, damm, fjädrar och personer som besökt smittade flockar. Vertikal smittspridning via ägg förekommer inte, dock kan kontaminerade ägg som råkar krossas i ruvmaskinen infektera kläckta kycklingar. Smittspridning via luft kan ske över korta avstånd.