Den absolut viktigaste smittvägen för klassisk BSE är peroral, via konsumtion av kött- och benmjöl innehållande djur med klassisk BSE. Kött- och benmjöl har tidigare använts som ett proteintillskott i djurfoder även till idisslare och kött- och benmjölet har tillverkats av kadaver (dock inte i Sverige sedan 1986) och biprodukter från slakten.
Klassisk BSE påvisades först i Storbritannien 1986 och det var där den ”första vågen” av sjukdomen var med över 180 000 konstaterade fall. Genom epidemiologiska utredningar sågs ett samband mellan sjukdomen och användning av kommersiella koncentratfoder innehållande kött- och benmjöl. Ursprunget till smittan är okänd men det finns en teori om att det skulle kunna ha varit scrapie som på något sätt anpassat sig till nötkreatur, en nyare teori är att det kan röra sig om atypiska fall som var ursprunget. Processtekniken som används för framställning av köttmjöl ändrades under åttiotalet vid många anläggningar i Storbritannien, lägre temperaturer och lägre tryck möjliggjorde en större återcirkulation av smittämnet när BSE-sjuka djur ingick i tillverkningen av kött- och benmjöl. Från juli 1988 förbjöds all inblandning av animaliskt protein i foder avsett för idisslare i Storbritannien. Genom export av livdjur och kött- och benmjöl exporterades dock sjukdomen.
Efter att ha sett fall hos djur som exporterats från Storbritannien kom sedan i början på 1990-talet en ”andra våg” i Europa av klassisk BSE hos djur födda utanför Storbritannien. De hade smittats genom konsumtion av kött- och benmjöl som tillverkats i Storbritannien eller som innehöll BSE-sjuka djur från Storbritannien. Genom fortsatt export av djur och kött- och benmjöl från dessa länder spreds sjukdomen ytterligare. I början av 2000-talet sågs en ”tredje våg” med fall i bland annat Östeuropa, Japan, Israel och Kanada.
Sedan 1995 har det inom EU varit förbjudet att blanda kött- och benmjöl i idisslarfoder. Förbudet var dock inte tillräckligt eftersom korskontaminering förekommit. Enligt beslut av EU:s ministerråd får fr.o.m. 2001 kött- och benmjöl inte användas i något djurfoder, med undantag för foder till sällskapsdjur och pälsdjur. Anledningen till detta förbud är att man på alla sätt vill undvika korskontaminering på foderfabriker, dvs. att undvika kött- och benmjöl oavsiktligt hamnar i foder till idisslare. Det diskuteras även om kalvnäringar med fett utvunnet från kadaver kan innehålla proteinrester som kan ha betydelse för smittspridningen. På grund av utvecklingen med minskat antal fall i Europa diskuteras för närvarande lättnader i foderförbuden, dock med ett fortsatt totalt förbud mot kött- och benmjöl i foder till idisslare och regler för att undvika korskontamination på fabrikerna.
Experimentellt har klassisk BSE kunnat överföras till andra nötkreatur via intracerebral inokulation, samt peroralt. En rad försök i avsikt att kartlägga andra överföringsvägar har genomförts, bl.a. seminering och embryotransfer. Resultat tyder på att detta inte verkar utgöra någon risk. Epidemiologiska studier antyder att vertikal, intrauterin, smitta eventuellt skulle kunna förekomma, om än i mycket låg grad, men bevisen är inte entydiga.
I många besättningar påvisas endast ett enstaka fall, det är med andra ord inte alla djur som exponeras för smitta som inom sin livstid utvecklar sjukdom.
Får och getter har också konsumerat kontaminerat foder. Klassisk BSE har påvisats hos två getter och får har experimentellt infekterats av Klassisk BSE peroralt. Dock har inga fall påvisats hos får som smittats ”naturligt” via kontaminerat foder.
Vad gäller atypisk BSE finns teorier om att den är spontant uppkommen, men detta är ännu inte säkert klarlagt.