Inkubationstiden är vanligtvis mellan 4–7 år, men kan vara kortare eller längre. Vid experimentell infektion har inkubationstiden varit så kort som 20 månader. Sjukdomsbilden påminner om den som ses vid scrapie, med den skillnaden att några egentliga tecken på klåda inte ses vid BSE. Den präglas av neurologiska störningar som debuterar smygande som beteenderubbningar och sedan progredierar under ca 6 månader för att slutligen orsaka djurets död. I sällsynta fall är förloppet mer akut och djuret blir snabbt mycket dåligt. De specifika symtom, eller kombinationer av symtom, på centralnervös rubbning som dominerar i det enskilda fallet varierar, vilket gör att någon ”enda typisk” klinisk bild inte kan presenteras. Olika yttringar av överkänslighet för stimuli, bakdelsataxi och nedsatt allmäntillstånd är de vanligast förekommande tecknen under sjukdomsperioden.
I tidigt skede noteras ofta en ökad vaksamhet. Djuret höjer ofta huvudet och spelar oroligt med öronen som lyssnande efter farosignaler. Öronen kan också hållas stelt bakåtställda. Vardagliga händelser eller förändringar i omgivningen kan utlösa reaktioner av fruktan eller aggressivitet. När andra djur tittar till, konstaterar att det inte var någon fara och sedan slappnar av kan dessa djur fortsätta att ha höjd uppmärksamhet en lång stund. Djuret blir ofta svårhanterligt, sparkar under mjölkning och kan t.ex. vägra att gå genom välkända grindar. Överkänslighet för främst beröring, speciellt på huvudet, och ljud kan vara påtaglig och utlösa muskeltremor i huvud/halsregionen eller tandgnissling. Stereotypa rörelser som oupphörligt slickande av mulen, bogar eller flank kan ses. Aggressivitet mot såväl andra kor som människa kan yttra sig som plötsliga, våldsamma anfall eller mer markerande som skrapande/stampande med framklövarna i marken och stångningsrörelser. Det är denna typ av yttringar som givit upphov till det engelska populärnamnet på sjukdomen: ”mad cow disease”.
Parallellt med dessa beteendeförändringar utvecklas rörelse- och ställningsanomalier. Detta yttrar sig i regel först som en ”svajande” gång (ofta passgång), kortat steg och problem i snabba vändningar. Djuret står ofta med halsen stelt höjd. Rörelserna med bakbenen, och ibland även frambenen, kan bli överdrivna och höga. I trav kan en hög svansföring ses. Tecknen på pares tilltar. Djuret kotar över på bakbenen, snubblar och faller lätt omkull, i början främst på hala underlag, i sluttningar eller dylikt. Det får tilltagande problem att resa sig, först med bakdelen, men blir senare liggande allt längre tid efter varje fall och kan i sent stadium bli liggande på sidan med sträckt hals, eller platt på bröstet med benen rakt bakåt. Det kan också kollapsa vid plötsliga ljud eller andra stimuli.
Allmäntillståndet försämras gradvis och djuren magrar av trots en i regel oförändrad aptit. Mjölkproduktionen minskar utan påvisbar orsak.
Sjukdomen förvärras successivt. Symtomens intensitet varierar från dag till dag och stressituationer kan utlösa tillfälliga försämringar men även tillfälliga förbättringar kan ibland noteras om miljön är störningsfri. I undantagsfall dör djuret plötsligt och oväntat.