Mycket kring patogenesen vid denna sjukdom är ännu ofullständigt känt. Djuren infekteras troligen främst under de första levnadsmånaderna. Infektionen etablerar sig i tarmvägg och tarmlymfknutor. Djuren kan periodvis utsöndra mykobakterier med träcken. Det dröjer sedan mycket lång tid innan sjukdomen ger upphov till kliniska symtom. Orsaken till symtomens debut är oklar men troligen kan stress, t.ex. i samband med kalvning, aktivera den latenta infektionen. Bakteriens proliferation i tarmväggen ger upphov till massiv cellulär infiltration av kronisk art. Tarmfunktionen störs och proteinabsorptionen minskar samtidigt som proteiner läcker ut i tarmlumen. Djuren får hypoproteinemi och symtom som följer av detta.

Den patologanatomiska bilden är klassisk – en ofta mycket kraftig förtjockning av tarmväggen och djupa veck i mukosan. Förändringarna är i första hand lokaliserade till sista delen av tunntarmen, cekum och första delen av kolon men kan i avancerade fall sträcka sig från magsäck till rektum. Slemhinnan är helt intakt. Kröslymfknutorna är förstorade och ödematösa. Hos får är bilden mindre påtaglig. En gulaktig missfärgning av tarmväggen kan ses vid infektion med pigmentproducerande stammar och tarmväggen kan vara förtjockad. Veckbildning är inte lika påtagligt. Ostvandlade, förkalkade nekroser kan ses i lymfknutorna.

Histopatologiskt karakteriseras paratuberkulos av diffusa granulomatösa förändringar. Ansamling av lymfocyter och epiteloidceller ses i lamina propria och i avancerade fall även i submukosan. Anhopningar av syrafasta stavar kan ses, ofta intracellulärt, i lymfknutor och i tarmvägg.