Mul- och klövsjuka utmärks av sin mycket höga smittsamhet. På kort tid sprids infektionen till samtliga djur i en mottaglig besättning, och smitta överförs mycket lätt till andra besättningar. Sjukdomen sprids genom direkt eller indirekt kontakt. Infekterade djur utsöndrar virus med alla typer av sekret och exkret samt med utandningsluften. Smittsamheten är högst när blåsorna brister då vätskan i dessa innehåller mycket höga virustitrar. Djuren börjar dock utsöndra virus redan 1–5 dagar innan symtom uppträder. 

Vissa djur som tillfrisknat från infektionen, eller som genomgått den subkliniskt, kan bli bärare av virus. Hos nötkreatur har virus kunnat påvisas i svalget i över två år efter infektionstillfället och hos får efter nio månader. Grisar har dock aldrig visats bära virus längre än en månad. Den epidemiologiska betydelsen av dessa bärare är omdiskuterad. Vid försök då man introducerat virusbärare i grupper med mottagliga djur har smittan vanligen inte överförts till dessa. En grupp forskare rapporterar dock att man på detta vis lyckats överföra mul- och klövsjukevirus av SAT typ till oinfekterade djur. Trots denna osäkerhet anses att kroniska bärare av virus spelar en roll som reservoar för smitta mellan utbrott i enzootiska områden. Det har rapporterats att förekomsten av bärare är högre bland vaccinerade djur än bland ovaccinerade.
Spridning via direktkontakt och aerosolsmitta är vanligast inom en besättning. Mellan besättningar och till tidigare fria områden är indirekt spridning via olika vehiklar av betydelse. Smittan kan kvarstå flera veckor på fodermedel, redskap, bildäck, kläder etc. Människa kan som nämnts bära virus i svalget, och icke mottagliga djur kan transportera virus mekaniskt över långa sträckor. Som exempel kan nämnas att det visats att mul- och klövsjukevirus överlever passagen genom fåglars mag-tarmkanal, och därigenom kan bäras långa sträckor med dessa. 

Importerade köttprodukter, som utfodrats till svin, är en möjlig smittkälla. Andra djurprodukter som mjölk, smör, kasein och dylikt kan också innehålla virus. Import av djur är givetvis en risk, liksom sperma. Luftburen smitta kan vid gynnsamma betingelser ske över mycket långa avstånd. Speciellt gäller detta över vatten. Vid utbrottet på ön Fyn i Danmark på 1980-talet misstänks luftburen smitta från Nordtyskland.

Nötkreatur anses vara det känsligaste värddjuret. Svin kan spela en viktig roll genom att uppföröka smittämnet. De är relativt känsliga för per oral infektion och utsöndrar mycket höga mängder virus med utandningsluften. Hos får och getter kan sjukdomen vara mycket mild och dessa djur kan, om diagnos inte ställs, bidra till att bibehålla smittan inom området.