Vid akut sjukdom utsöndras stora mängder virus med kroppsvätskor och avföring. Överföring sker vanligen genom direktkontakt, men även luftburen smitta över korta distanser förekommer. Smittan kan också överföras indirekt. Blodsugande insekter, t.ex. löss kan mekaniskt överföra virus. Även vissa fästingar (se nedan) kan överföra virus. Vildsvin kan infekteras och ha betydelse som smittspridare. Matavfall med infekterat kött är en viktig smittväg.
 
Kroniska och subkliniska infektioner med lägre mortalitet har också beskrivits från enzootiska områden, i synnerhet från den Iberiska halvön . Utvecklingen av dessa sjukdomsformer i Spanien och Portugal tros vara förknippade  med användning av levande attenuerade vaccin, som en del av bekämpningen av sjukdomen i dessa länder under 60-talet.

Grisar som överlever infektionen bär virus under flera månader. Smittämnet utsöndras dock endast under de första veckorna. Virus långa överlevnad utanför värddjuret gör att indirekt spridning via stallar samt levande och döda vehiklar är en viktig spridningsväg. Otillräckligt värmebehandlat matavfall är en annan mycket viktig smittkälla. Utbrott av afrikansk svinpest utanför enzootiska områden kan så gott som alltid härledas till avfall från flygplatser eller hamnar.

I större delen av det enzootiska området i östra och södra Afrika har den afrikanska svinpesten en sylvatisk cykel. Subkliniskt infekterade vilda vårtsvin är reservoar och fästingar av genus Ornithodorus fungerar som vektor. Vårtsvinen kan bära virus under långa perioder. Fästingarna, som lever i vårtsvinens bon och legor, infekteras, virus replikeras i mag-tarmkanalen och utsöndras med saliv och exkrementer. Överföring transovariellt och mellan utvecklingsstadier bidrar till att bibehålla och sprida infektionen i fästingpopulationen. Sjukdomsutbrott hos tamsvin uppstår då dessa kommer i kontakt med fästingen. Inom besättningen sprids sedan smittan genom direktkontakt mellan djur. Vektorn anses inte ha någon betydelse för spridningen till nya områden. Däremot kan en ökad utbredning av Ornithodorus-fästingar försvåra bekämpningen av sjukdomen i samband med ett utbrott.